Sci Transl Med封面文章 | 王宇/洪佳旭团队报道化药协同指挥核酸药系统：双重开关实现CRISPR体内原位“主动可控”

该研究针对CRISPR基因编辑技术在体内缺乏主动时间控制的关键安全性问题，开发了由小分子药物协同调控核酸酶蛋白和向导RNA的双层控制系统（PRINCE与Little Prince）。背景方面，现有CRISPR技术主要依赖自然降解的被动控制方式，难以精准调控编辑的启动与终止，可能增加脱靶编辑和染色体重排风险。研究目的旨在通过外部小分子药物实现CRISPR系统的主动、可逆调控，在保持编辑效率的同时降低背景活性和脱靶风险。结论方面，该系统在细胞和动物模型中验证了有效性：在高胆固醇血症小鼠模型中靶向PCSK9，血清胆固醇降低约50%；在视网膜新生血管性疾病模型中靶向VEGFA，病理性血管渗漏和病灶面积显著减少。全基因组分析显示，与持续表达型CRISPR相比，该系统脱靶位点显著减少，首次实现了基因编辑的严谨主动控制，有望提升CRISPR基因疗法的安全性和精准度，推动临床转化。