STM | 破解基因组不稳定性介导免疫抑制之谜，发现肿瘤免疫治疗新靶点

本研究针对基因组不稳定性在肿瘤免疫中既可激活免疫又导致免疫抑制的“双刃剑”悖论，旨在探索其机制并发现新的免疫治疗靶点。研究团队基于新辅助尼拉帕利单药治疗的前瞻性临床试验，对127例高级别浆液性卵巢癌样本进行单细胞转录组、表观遗传组测序及多重免疫组化分析。结论表明，基因组不稳定性通过激活肿瘤细胞STING通路，诱导WNT配体分泌，驱动成纤维细胞分化为POSTN阳性肌成纤维样肿瘤相关成纤维细胞（POSTN+ myCAFs）。这些细胞通过表观遗传重编程锁定免疫抑制表型，扩增调节性T细胞并耗竭CD8+ T细胞，导致PARP抑制剂耐药。在多种小鼠模型中，阻断POSTN可恢复CD8+ T细胞功能，增强PARP抑制剂疗效。研究首次系统阐明了“基因组不稳定性–STING–WNT–POSTN–免疫抑制”调控轴，提出靶向POSTN作为克服PARP抑制剂耐药、增强免疫治疗响应的新策略。