Adv Sci | 肿瘤的“间谍计划”：梁智勇等团队揭示胰腺癌细胞如何分泌LAMB3“教唆”成纤维细胞叛变，打造免疫抑制“保护伞”

背景：胰腺导管腺癌(PDAC)因高度免疫抑制与致密纤维化的肿瘤微环境(TME)，导致免疫治疗疗效受限，但其微环境的演变机制尚不明确。研究目的：本研究旨在通过构建正常胰腺、癌前病变(IPMN)及PDAC的动态单细胞图谱，揭示免疫抑制微环境的形成规律，并探究肿瘤细胞分泌的LAMB3如何调控LRRC15+成纤维细胞分化及其对免疫治疗的影响。结论：研究证实免疫抑制微环境呈渐进式形成，LRRC15+成纤维细胞是关键塑造者。肿瘤细胞分泌的LAMB3通过ITGB1/FAK/MAPK信号通路激活FOSL2，促进LRRC15转录，进而抑制T细胞功能。体内实验表明，LAMB3过表达加剧免疫抑制，而抑制FAK或敲低LAMB3可增强PD-1抑制剂疗效。PDAC细胞的糖代谢重编程上调LAMB3表达，且LAMB3+导管细胞与LRRC15+成纤维细胞的高富集与患者不良预后显著相关。该研究揭示了导管细胞-成纤维细胞-免疫细胞的动态互作轴，为PDAC治疗提供了新靶点。