Sci Adv｜张学飞团队揭示53BP1通过协调RAG靶序列精准调控V(D)J重组的DNA修复机制

背景：V(D)J重组是适应性免疫中产生多样化抗体的关键过程，由RAG复合体启动DNA双链断裂（DSB），并由c-NHEJ通路修复。53BP1是促进c-NHEJ修复的关键因子，在抗体类别转换重组（CSR）中发挥重要作用，但此前普遍认为其对经典V(D)J重组无明显调控作用，这一矛盾是领域内长期未解的科学问题。研究目的：张学飞团队旨在探究53BP1在V(D)J重组中的具体调控机制，特别是其是否在不同靶点（经典RSS和隐秘RSS）的DSB修复中发挥差异化功能。结论：研究发现，53BP1的功能具有靶标特异性：对经典RSS位点修复无影响，但却是维持隐秘RSS（cRSS）位点c-NHEJ修复的关键因子。53BP1缺失时，cRSS的修复会转向依赖长微同源序列的替代途径。机制上，53BP1通过RNF168-53BP1-RIF1/Shieldin信号轴以及RAG复合体协同作用维持修复保真度，且RAG与靶序列的结合强度差异决定了53BP1的调控作用。该研究揭示了53BP1并非传统的c-NHEJ因子，而是一个条件依赖型DDR因子，为理解RAG脱靶活性引发的淋巴恶性肿瘤提供了新视角。