Nature丨从脂解副产物到信号分子：甘油重塑TNAP功能

本研究基于脂肪与骨骼的功能联系，旨在探究生理状态下调控TNAP（组织非特异性碱性磷酸酶）活性的分子机制。背景方面，TNAP在骨矿化中通过水解焦磷酸盐（PPi）促进钙磷沉积，而低磷酸酶症正是由于其编码基因Alpl突变所致；近年来，TNAP也被发现在棕色脂肪细胞的线粒体内膜中参与驱动无效肌酸循环（FCC）以产生热量，但如何快速激活该过程尚不明确。研究目的为鉴定能直接激活TNAP的代谢信号分子，并阐明其在产热与矿化中的双重角色。结论明确指出，脂解副产物甘油并非代谢废料，而是直接结合于TNAP二聚体靠近GPI锚定区域的特定变构口袋（由Lys52、Thr321、Ser367、Asp370等残基构成）的信号代谢物，通过稳定酶的活化构象，增强其对磷酸肌酸（PCr）和PPi的水解活性。这一机制在细胞实验和动物模型中均被证实：敲除甘油口袋关键残基后，甘油诱导的PCr水解、FCC呼吸及寒冷诱导的产热能力均受损；同样，该口袋突变也导致成骨细胞矿化能力显著下降。结合UK Biobank数据，人类Alpl基因的甘油口袋突变与低碱性磷酸酶活性和低骨密度高度相关，提示其与低磷酸酶症直接相关。因此，该研究揭示了甘油作为信号代谢物变构激活TNAP、协调整合能量代谢与骨矿化的跨组织调控机制，并为治疗肥胖相关代谢疾病及骨矿化障碍提供了以TNAP甘油口袋为靶点的潜在干预策略。