Cancer Res | 南方医科大学李勇等团队靶向DOT1L通过重新激活HERV-K驱动食管胃交界部腺癌的细胞自主性与旁分泌衰老

该研究聚焦于食管胃交界部腺癌（AEG）的治疗靶点探索。背景方面，AEG发病率高且治疗困难，而人内源性逆转录病毒（HERVs）在调控细胞衰老和抑制干性中扮演重要角色，但其在AEG中的表观遗传调控机制尚不明确。研究目的旨在鉴定控制AEG中HERVs表达的关键表观遗传调控因子，并探索靶向治疗策略。结论指出，组蛋白甲基转移酶DOT1L是AEG中HERV-K的关键抑制因子，DOT1L在AEG中过表达且与不良预后相关。通过药物抑制DOT1L可减少H3K79甲基化，重新激活HERV-K表达，并激活STING依赖的先天性免疫信号通路，从而诱导肿瘤细胞自主性衰老，产生抗肿瘤效应。此外，DOT1L抑制还能促进HERV-K来源的逆转录病毒样颗粒（RVLPs）的组装与分泌，通过旁分泌机制将衰老信号传播至邻近肿瘤细胞，形成自我放大的抗肿瘤应答。因此，DOT1L是一个具有潜力的可药物干预表观遗传靶点，该研究为AEG治疗提供了新思路。