南昌大学/中山大学/重庆大学《自然·通讯》：HDAC4特异性PROTAC降解剂通过增强铁死亡实现肺癌放疗增敏

背景：肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，放疗抵抗是导致治疗失败和不良预后的关键因素，其中蛋白质翻译后修饰的失调在放疗抵抗中起重要作用，但翻译后修饰如何调控铁死亡以影响放疗反应尚不清楚。研究目的：本研究旨在筛选与肺癌放疗抵抗相关的关键翻译后修饰蛋白，并探索其作用机制，在此基础上设计靶向药物以克服放疗抵抗。结论：研究团队通过CRISPR文库和肺癌类器官筛选出HDAC4作为放疗抵抗的关键蛋白。机制上，HDAC4通过其E3 SUMO连接酶活性对MBD1进行K366位点SUMO化修饰，抑制MBD1泛素化降解，使MBD1稳定并结合到TP53和CYP1A1基因启动子，抑制其转录，减少脂质活性氧和铁死亡，促进放疗抵抗。基于此，团队以HDAC4抑制剂tasquinimod为靶头设计合成了PROTAC降解剂TP1，该化合物特异性诱导HDAC4泛素-蛋白酶体降解。在肺癌类器官和异种移植模型中，TP1相比tasquinimod显著增强放疗敏感性、促进铁死亡，且对正常肺类器官毒性较低。该研究首次揭示了HDAC4通过SUMO化活性而非去乙酰化活性促进放疗抵抗的机制，并展示了靶向HDAC4的PROTAC作为放疗增敏剂的临床转化潜力。