Sci Adv | 栗占国/孙晓麟/初明/王庆文联合浙江康恩贝药业揭示难治性类风湿关节炎治疗新靶点

本研究由北京大学人民医院栗占国、孙晓麟团队联合北京大学基础医学院初明、深圳医院王庆文及浙江康恩贝药业，在《Science Advances》发表。背景：难治性类风湿关节炎（RA）患者对多种靶向药物响应不佳，现有药物主要针对免疫细胞，对滑膜成纤维细胞异常激活效果有限，缺乏有效治疗靶点。研究目的：探索难治性RA的分子病理特征，鉴定新型治疗靶点并验证其成药性。方法上，通过临床队列、单细胞转录组分析，发现P2X7R在难治性RA患者滑膜成纤维细胞的衬里层PRG4+CLIC5+和衬里下层DKK3+、NOTCH3+等亚群中异常高表达，与疾病活动度和多药耐药显著相关。结论：P2X7R是难治性RA的关键致病靶点；高选择性人源P2X7R抑制剂EVT-401（IC50约10nM）能有效诱导成纤维细胞凋亡、抑制增殖、迁移和侵袭，下调IL-6、MMP-3等炎症及破坏介质。在食蟹猴关节炎模型和人源化RA滑膜-软骨共移植模型中，EVT-401显著减轻关节炎症与骨侵蚀，且安全性良好。本研究完成了从靶点发现到临床试验的转化，P2X7R还可作为生物标志物筛选获益患者，EVT-401已启动全国多中心II期临床试验，为难治性RA治疗提供了新策略。