【Nat Catal】上海有机所刘国生：配体介导的自由基定向策略实现非稳定烷基自由基的不对称氰化

本文报道了中国科学院上海有机化学研究所刘国生课题组在Nature Catalysis上发表的研究成果。背景方面，非稳定烷基自由基（如两个烷基取代的自由基）由于反应活性极高、寿命极短，其不对称官能团化是长期存在的重大挑战，传统方法难以实现立体控制。研究目的是开发一种通用策略，实现这类自由基的高对映选择性氰化反应。为此，团队提出了“配体介导的自由基定向”（LMRO）策略，通过在手性双噁唑啉（Box）配体的gem-碳位引入羟基，构建新型配体Boxᴼᴴ。该羟基能与底物中的远端极性官能团（如膦酰基、酯基）形成动态氢键，将瞬态自由基定向至催化中心，重塑反应能量图，使原本无能垒的Cu(III)形成过程变为可逆步骤，从而让还原消除成为对映选择性决定步。结论方面，该方法成功实现了非活化末端烯烃的不对称膦酰基氰化、三氟甲基氰化，以及惰性C(sp³)–H键的不对称氰化，对映选择性高达97.5:2.5 e.r.，且能实现跨越8至11个原子的远程立体控制。DFT计算证实氢键是立体选择性控制的关键。该工作为惰性sp³ C–H位点的不对称官能团化开辟了新途径。