Mol Cell | 石磊/余鹰/张健/吴晨合作揭示核酸外切酶介导的R-loop消解新机制和抗肿瘤策略

本文综述了核酸外切酶REXO4介导的R-loop消解新机制及其在抗肿瘤治疗中的潜力。背景方面，肿瘤细胞中转录-复制冲突（TRCs）常导致R-loop异常累积，引发DNA损伤和基因组不稳定，而现有R-loop清除机制如RNASEH1和解旋酶尚不完善，m6A修饰在R-loop稳态中的作用也待阐明。研究目的为探究新型3'-5'外切酶REXO4是否具备直接消解R-loop的能力及其机制。结论上，研究揭示REXO4通过其3'-5'外切酶活性，精准切除R-loop中的RNA链，缓解TRCs并维持复制叉稳定性；m6A修饰通过招募YTHDF2蛋白，引导REXO4定位至启动子附近染色质区域，实现靶向消解。REXO4功能缺失导致R-loop累积、DNA双链断裂和复制压力，进而激活cGAS-STING通路，增强抗肿瘤免疫反应。在肿瘤模型中，REXO4缺失协同PD-1阻断可抑制鳞状细胞癌进展。该研究鉴定了REXO4为新型R-loop消解因子，并为靶向R-loop代谢的抗肿瘤策略提供了理论基础。