施一公团队合作最新Nature子刊

背景：常染色体显性多囊肾病是最常见的遗传性肾病之一，每千人至少一人患病，其致病基因PKD1和PKD2分别编码多囊蛋白-1（PC1）和多囊蛋白-2（PC2），两者组装成一个位于初级纤毛上的阳离子通道，但该通道以1:3的不对称比例组装，其门控机制尚未阐明。研究目的：本研究旨在解析PC1-PC2离子通道的结构基础，揭示脂质依赖性变构门控机制，为药物开发提供依据。结论：研究团队利用高分辨率冷冻电镜解析了WT PC1-PC2通道在2.3–3.2 Å分辨率下的三种构象，发现磷脂酰甘油（PG）和磷脂酰乙醇酸（PA）等膜脂直接结合在孔道上维持通道闭合状态；脂质解离时通道进入"前开放"状态；纤毛微环境中的氧甾醇7β,27-二羟基胆固醇（7β,27-DHC）通过变构机制稳定通道；第三条PC2亚基的TOP结构域和电压感受器样结构域（VSD）发生构象重排，最终推开孔道。该研究完整阐明了ADPKD核心通道的门控机制，为开发通道激活剂提供了两种结构基础：模拟7β,27-DHC的变构效应或促进PG/PA从孔道解离。