Nature | 给干细胞披“隐形斗篷”：单氨基酸编辑让KIT抗体只清宿主不伤移植物

本文由Nature期刊报道了一项针对造血干细胞移植(HSCT)预处理方案的突破性研究。背景：传统HSCT预处理依赖高剂量化疗或放疗，导致严重多器官损伤、感染、继发肿瘤等毒副作用，且患者五年后死亡率仍高于普通人。靶向KIT(CD117)的单克隆抗体虽为替代方案，但因其半衰期长，清除宿主干细胞后仍会攻击移植的供体干细胞，导致嵌合率低下。研究目的：哈佛医学院Pietro Genovese团队通过“表位编辑”策略，改造供体干细胞KIT胞外结构域的单氨基酸，使两种治疗性KIT单抗无法识别结合，但保留KIT表达与信号传导功能。同时联合BCL11A红系增强子编辑促进胎儿血红蛋白表达，治疗镰状细胞病和β-地中海贫血。结论：动物实验表明，该策略使供体干细胞在体内成功“隐身”，被抗体清除的宿主干细胞无法再占据空间，供体干细胞在多克隆水平均衡富集，无需依赖化疗即可达到高嵌合率。该平台将预处理从“地毯式轰炸”升级为“精准清场”，显著降低移植相关毒性，为血红蛋白病患者提供了更安全的移植选择。但临床转化仍需解决编辑效率、脱靶、长期安全性等挑战。