【前沿进展】Vita | 万蕊雪团队首次解析人类稀有剪接体催化U12型剪接全过程

真核生物基因表达中，RNA剪接是连接核酸与蛋白质功能的关键步骤。绝大多数内含子由U2型剪接体加工，而U12型稀有剪接体则特异性识别并切除进化上高度保守的稀有内含子，其功能异常与癌症、神经发育缺陷等重大疾病相关。然而，由于U12型内含子剪接效率极低，其催化机制研究长期难以突破。西湖大学生命科学学院万蕊雪课题组联合施一公团队通过系统性优化pre-mRNA底物，将U12型内含子体外剪接效率提升约100倍，并成功捕获并解析了人源稀有剪接体两个催化核心状态（C complex和C* complex）的高分辨率三维结构（分辨率分别为2.9 Å和3.0 Å）。研究首次揭示了U12型剪接两步反应中催化金属离子的配位方式、活性中心的RNA构象动态变化，并鉴定出多个与肿瘤发生密切相关的新剪接因子，如MMTAG2、WDR25和FAM204A。该研究不仅填补了稀有剪接体催化机制研究的空白，也为理解其在肿瘤发生中的作用提供了直接证据，并为相关疾病诊断和药物开发提供了新的分子线索。