山东大学齐鲁医院ACS Nano：电场驱动FDX1非依赖性铜死亡诱导克服胶质母细胞瘤治疗获得性耐药

背景：胶质母细胞瘤（GBM）是成人最致命的脑恶性肿瘤，标准治疗（手术、替莫唑胺、放疗、肿瘤电场治疗TEFT）后患者仍会复发。铜死亡作为一种新型细胞死亡方式，理论上可靶向高代谢肿瘤，但GBM细胞通过低表达铜死亡核心基因（如FDX1和DLAT）、高谷胱甘肽（GSH）缓冲铜毒性及缺氧微环境抑制DLAT表达，形成防御屏障。更严重的是，标准治疗会进一步下调这些基因，导致获得性耐药。研究目的：为了克服这些障碍，山东大学齐鲁医院薛皓教授、李刚教授团队联合中科院董立乐研究员，设计了电场响应型CuBi₂O₄（CBO）纳米平台。该平台利用临床TEFT设备作为物理催化源，在溶酶体内驱动Cu²⁺/Cu⁺非酶促循环，绕过被治疗下调的FDX1还原机器，实现FDX1非依赖性铜活化。同时，铋组分作为“GSH阱”瓦解代谢防御，温敏水凝胶确保瘤腔递送。结论：在原位和术后复发GBM模型中，CBO+TEFT策略不仅实现强效细胞毒性，还通过cGAS-STING通路逆转免疫抑制微环境，与抗PD-1联用激发持久抗肿瘤免疫。该研究系统揭示了标准治疗诱导铜死亡核心基因下调的获得性耐药机制，提出了“物理催化-化学攻击-免疫激活”三位一体策略，为克服GBM治疗抵抗提供了全新范式。