西北工业大学《自然·通讯》：巨噬细胞靶向谷氨酰胺拮抗剂重塑免疫代谢，增敏结直肠癌联合治疗

背景：结直肠癌是全球高发恶性肿瘤，尽管多种治疗手段不断进步，但肿瘤代谢重编程和免疫抑制微环境导致治疗抵抗。谷氨酰胺代谢在支持肿瘤进展和免疫逃逸中起核心作用，但其广谱拮抗剂DON存在严重胃肠道毒性。研究目的：开发一种新型免疫代谢药物偶联物WGF-T17，通过将谷氨酰胺拮抗剂DON与巨噬细胞靶向的青蒿琥酯共价偶联，实现选择性阻断巨噬细胞谷氨酰胺代谢，重塑免疫微环境，并增敏结直肠癌联合治疗。结论：在小鼠结直肠癌模型中，WGF-T17通过巨噬细胞依赖性途径，将代谢重编程为糖酵解优势型，诱导乳酸堆积和H4K12组蛋白乳酸化，激活DRP-1依赖的线粒体分裂，增强吞噬活性，从而更有效地控制肿瘤生长，并显著增敏免疫检查点抑制剂、化疗和抗血管生成治疗，且胃肠道毒性更低。该研究揭示了“谷氨酰胺-乳酸-H4K12乳酸化-线粒体分裂”免疫代谢调控轴，为结直肠癌免疫代谢治疗提供了新策略。