Adv Sci | 囊泡投递的"乳酸化开关"：南昌大学研究团队揭示ANXA2⁺ sEV让ATC细胞把顺铂DNA损伤快速修好

本研究针对间变性甲状腺癌（ATC）对顺铂固有耐药的临床难题，揭示了ANXA2阳性小型细胞外囊泡通过蛋白乳酸化修饰驱动化疗耐药的全新机制。背景：ATC是恶性程度最高的甲状腺癌亚型，顺铂是常用化疗药但疗效有限，其耐药机制尚不明确。研究目的：探究sEVs和乳酸化修饰在ATC化疗耐药中的作用及分子机制。结论：研究发现ATC细胞分泌的ANXA2+sEV可将ANXA2递送至受体细胞，通过稳定SRC与LDHA的互作促进LDHA磷酸化，增加乳酸生成。乳酸作为底物，经酰基转移酶KAT5催化，使Ku80（XRCC5）第265位赖氨酸发生乳酸化修饰，增强与Ku70（XRCC6）的结合，稳定非同源末端连接（NHEJ）修复复合物，加速修复顺铂诱导的DNA双链断裂，导致耐药。基因敲除该乳酸化位点或抑制LDHA均可恢复ATC对顺铂的敏感性。该研究阐明了ANXA2+sEV/SRC/LDHA/乳酸/XRCC5乳酸化轴是ATC化疗耐药的核心通路，为克服耐药提供了新靶点。