Nature | β-arrestins小分子抑制剂

β-arrestins是调控GPCR信号的关键蛋白，但目前缺乏针对性的药理学药物。本文描述了一项研究，旨在开发β-arrestins的小分子抑制剂。研究团队利用差示扫描荧光法(DSF)对化合物库进行高通量筛选，获得26种潜在抑制剂，并选定Cmpd-5、Cmpd-46和Cmpd-64三种化合物进行深入研究。实验表明，这些化合物能特异性结合β-arrestins（Kd为高纳摩尔至低微摩尔范围），并抑制其招募及下游信号转导，包括受体脱敏、内吞、ERK激活、T细胞趋化和心肌收缩等。冷冻电镜解析了βARR1-Cmpd-5复合物结构（分辨率3.47埃），揭示化合物结合于MCL口袋，稳定了β-arrestin的受限构象，从而抑制其与GPCR磷酸化尾端结合。结论：该研究首次鉴定出β-arrestins的小分子抑制剂，为深入探究GPCR-β-arrestin信号通路及相关疾病治疗提供了新工具和新基础。