改写化学领域发展史！顶刊 Nature 重磅突破，百年难题全面攻克

背景：G蛋白偶联受体（GPCR）是重要的药物靶点，其信号由β-抑制素（β-arrestin）等多功能调控因子协调。尽管针对G蛋白和GPCR激酶的药理学已取得进展，但直接调控β-抑制素活性的化学工具长期缺失，这阻碍了对GPCR信号通路特异性的理解与干预。研究目的：本研究旨在鉴定并阐明能够选择性靶向β-抑制素的小分子抑制剂的发现及其作用机制，以填补这一关键空白。结论：通过综合药理学、生化、生物物理和结构分析，研究成功鉴定出破坏β-抑制素与激动剂激活的GPCR结合的小分子抑制剂（如Cmpd-5）。这些抑制剂在保留G蛋白-受体偶联的同时，损害了脱敏、内化和β-抑制素依赖的生理功能。冷冻电镜和分子动力学模拟揭示，Cmpd-5作用于β-抑制素中央嵴内由关键受体结合界面形成的变构囊袋，稳定了一种与完全受体结合不兼容的构象。该研究建立了β-抑制素调节的机制框架，揭示了新型变构位点，为开发通路特异性GPCR治疗药物开辟了新途径。