Genome Biol | 罗卓娟/林承棋团队揭示p53基因突变诱发基因组不稳定性的新机制

本文探讨了p53基因突变与基因组不稳定性之间的新型分子机制。背景方面，抑癌基因TP53的突变在癌症中极为常见，尤其是DNA结合结构域的接触突变，导致独特的致癌活性。研究目的旨在揭示p53 DNA接触突变如何驱动基因组不稳定性，并探索潜在的治疗策略。结论方面，研究团队发现p53 DNA接触突变（如R248、R273突变）通过形成异常凝聚体，使BRCA2从染色质解离，进而导致R-loop积累和同源重组受损，产生类似“BRCAness”的表型。这增加了细胞对PARP抑制剂的敏感性。此外，DDX3X作为BRCA2的下游效应分子在R-loop调控中起关键作用。基于此，联合靶向PARP与DDX3X的治疗策略在p53 DNA接触突变细胞中显示出协同杀伤效应，为相关癌症治疗提供了新思路。