Oncogene | 顾志敏/张连军揭示靶向TRIP13-AIF互作克服AML耐药的新机制

急性髓系白血病（AML）是一种进展迅速的血液恶性肿瘤，以BCL2抑制剂维奈克拉为基础的靶向治疗面临响应有限和获得性耐药的挑战。中国医学科学院顾志敏与张连军团队在Oncogene上发表研究，揭示了白血病细胞劫持生殖系基因程序实现增殖和耐药的新机制。通过CRISPR筛选，研究锁定关键分子TRIP13，其在AML进展中至关重要，但对正常造血功能可或缺。机制上，TRIP13定位于线粒体，与凋亡诱导因子AIF结合，阻止AIF入核启动凋亡，同时促进脂肪酸氧化和氧化磷酸化，为白血病细胞供能并介导耐药。抑制TRIP13（如使用DCZ0415）可破坏该互作，抑制氧化磷酸化，降低细胞存活，并克服对维奈克拉的耐药性。联合DCZ0415和维奈克拉在体内外显示协同抗白血病作用。结论：该研究首次阐明线粒体TRIP13-AIF相互作用是AML代谢重编程与耐药的关键机制，为克服AML获得性耐药提供了新干预靶点和联合治疗策略。