Sci Adv | 张永龙/王洪成/占明团队揭示Cyclin K相分离驱动肝癌进展的新机制

背景：YAP作为Hippo通路关键转录共激活因子，通过形成多价凝聚体驱动肿瘤恶性进展与治疗抵抗，但YAP缺乏经典药物结合口袋，被视为“不可靶向”靶点。研究目的：揭示细胞周期蛋白K（Cyclin K）通过相分离机制将激酶CDK12与YAP耦联，驱动肝癌进展的分子机制，并探索靶向Cyclin K的转化应用。结论：该研究首次发现Cyclin K通过相分离形成凝聚体，将CDK12与YAP富集于同一微环境，使CDK12高效磷酸化YAP，稳定YAP蛋白并拮抗Hippo通路的负调控，进而形成YAP-TEAD4转录活性凝聚体驱动促癌靶基因表达。Cyclin K受YAP信号通路转录激活，二者形成正反馈环路放大致癌信号。利用分子胶降解剂靶向Cyclin K在肝癌细胞系中显示显著抗肿瘤活性，且CDK12/Cyclin K与YAP共表达特征可预测肿瘤对降解剂的敏感性，为临床用药和获益人群筛选提供了生物标志物策略。