Sci Adv | 上海交通大学吴学锋等团队开发实体瘤CAR-T治疗新策略：靶向TMED4通过IRE1α-自噬轴增强T细胞功能

该研究由上海交通大学吴学锋团队等合作发表在Science Advances上，针对实体瘤中CAR-T细胞疗效受限的问题展开。研究背景是内质网应激（ERS）与自噬调控肿瘤浸润性T细胞功能，但机制不明。研究目的为鉴定ERS相关跨膜蛋白TMED4在CD8+ T细胞抗肿瘤免疫中的作用，并探索其能否提升CAR-T细胞对实体瘤的疗效。结论表明，TMED4是CD8+ T细胞抗肿瘤免疫的关键负调控因子；Tmed4缺失通过激活IRE1α-XBP1轴、以IRE1α依赖性方式诱导自噬流，增强CD8+ T细胞增殖、浸润及杀伤能力，并减少终末耗竭。在CAR-T细胞中敲除Tmed4显著提升了其抗肿瘤免疫能力。此外，使用反义寡核苷酸药物抑制TMED4也增强了CD8+ T细胞介导的肿瘤控制。本研究确立了TMED4通过IRE1α-自噬轴调控T细胞功能，为改善实体瘤CAR-T细胞疗效提供了潜在免疫治疗新靶点。