新型杂合1,4-萘醌-内过氧化物抗疟先导化合物：合成、立体异构体分离及生物学评价

在COVID-19大流行期间疟疾病例数反弹，且对青蒿素联合疗法耐药的恶性疟原虫新菌株不断出现，亟需新治疗药物。本研究旨在将阿托伐醌（萘醌）和青蒿素（内过氧化物）药效团通过哌嗪连接臂共价连接，合成新型杂合分子，并系统分离立体异构体进行生物学评价。采用Mn(acac)₃介导的氧化自由基过氧环化反应构建1,2-二氧六环骨架，随后经多步反应获得5个原创结构杂合分子（12–16），并通过色谱纯化得到20个异构体或异构体混合物。生物学评价显示，15个化合物对多重耐药恶性疟原虫W2株的活性优于氯喹（IC₅₀=0.489–2.293 μM），其中化合物12、12s2、16f1等具有亚微摩尔活性和高选择性。杂合化策略的必要性通过游离药效团混合物无活性得到证实，立体异构体分离也被证明是重要的优化手段。研究表明，萘醌-内过氧化物杂合设计是开发新型抗疟药物的有前景策略，尽管活性与青蒿素仍有差距，但克服了青蒿素和阿托伐醌各自的药代动力学局限，为口服抗疟先导化合物开发提供了新方向。