Nat Nanotech+2篇Nat Biotech | PE系统全面升级—LNP递送引导编辑器PE实现体外体内高效编辑

本文介绍了一项关于引导编辑器（PE）系统的重要突破。背景方面，PE系统结合CRISPR-Cas9与逆转录酶，理论上能实现精准基因编辑，但因体内编辑效率低且难以通过脂质纳米颗粒（LNP）递送，限制了其临床转化。研究目的旨在系统性优化PE系统，包括LNP递送体系、RNA基序稳定性及逆转录酶设计。研究结论表明，通过将PE的mRNA和epegRNA封装于专用LNP中，并优化组分比例，可显著提升编辑效率。同时，通过高通量筛选发现新型RNA基序（如eSBRMV1-A）能增强pegRNA稳定性，进一步将小鼠肝脏编辑效率提升至49%。此外，利用人工智能（AI）辅助的蛋白质设计重构逆转录酶，开发出PE8系统，其在多种细胞及体内模型中的编辑活性高达现有系统的2.9倍。结合苯丙酮尿症小鼠模型治疗验证，优化后的PE-LNP系统展现出临床治愈潜力。这些研究实现了从分子工具到递送载体的全链条升级，为PE系统的临床基因治疗应用奠定了基础。