Nat Commun丨郑晓峰研究团队揭示联合靶向SMC3去乙酰化与XPO1重塑NPM1突变型急性髓系白血病的表观遗传状态

急性髓系白血病（AML）是一种高度异质的血液系统恶性肿瘤，NPM1突变是成人AML中最常见的遗传改变之一。本研究旨在探索NPM1突变背景下，染色质调控通路如何协同参与白血病进展。研究发现，ESCO2低表达与NPM1突变AML患者不良预后显著相关，且ESCO2缺失可加速白血病进展。机制上，ESCO2缺失导致SMC3乙酰化降低，削弱cohesin与染色质的结合稳定性，进而减少NuRD复合体对自我更新基因位点的抑制，导致HOXA/B等基因表达上调。抑制HDAC8可恢复SMC3乙酰化及染色质结合，而联合靶向HDAC8和XPO1能协同降低H3K27ac水平、抑制HOXA9表达，并在体内外模型中显著抑制白血病进展。结论：本研究揭示了ESCO2低表达通过削弱cohesin稳定性放大NPM1c驱动的白血病程序，提出了联合靶向HDAC8和XPO1的治疗策略，为NPM1突变AML提供了新的表观遗传解释和治疗依据。