Nat Cancer | 王红艳/魏滨/唐惠儒团队揭示靶向PID1生成的氧化固醇能促进巨噬细胞抗肿瘤功能

背景：肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤微环境中发挥免疫抑制作用，其功能受胆固醇代谢衍生物氧化固醇调控；前人发现酶促生成的25-OHC促进TAM免疫抑制功能，但非酶促氧化生成的氧化固醇如何调控巨噬细胞命运和肿瘤免疫反应尚不清晰。研究目的：揭示非酶促氧化生成的氧化固醇对TAM表型及抗肿瘤免疫的影响，并探索潜在治疗靶点。结论：研究团队发现肿瘤微环境诱导巨噬细胞高表达PID1，髓系特异性敲除Pid1可显著抑制多种肿瘤生长。机制上，PID1缺失增强巨噬细胞对LDL的摄取，导致游离胆固醇和ROS大量累积，通过ROS非酶促氧化生成氧化固醇7β-OHC和5α,6α-EC，阻断mTOR-STAT6信号通路，抑制免疫抑制分子ARG1表达，增强抗原提呈和促炎因子分泌，同时募集和活化CD8+ T细胞。联合使用5α,6α-EC与化疗药5-氟尿嘧啶可提高体内抗肿瘤效果。该研究揭示胆固醇氧化生成不同氧化固醇对巨噬细胞功能的截然相反的调控作用，为肿瘤免疫代谢治疗提供了新靶点。