Cancer Res | 华中科技大学王桂华等团队发现肿瘤免疫的“代谢刹车”：可溶性尿酸如何抑制T细胞功能及逆转策略

肿瘤微环境中T细胞耗竭削弱了抗肿瘤免疫并限制免疫治疗效果。本研究将可溶性尿酸（UA）鉴定为驱动CD8⁺T细胞耗竭及结直肠癌免疫逃逸的代谢检查点。实验发现，高尿酸血症小鼠模型中升高的UA通过功能性耗竭肿瘤浸润CD8⁺T细胞加速肿瘤进展。机制上，UA直接结合激酶支架蛋白KSR1并过度激活MEK–ERK信号通路，导致慢性MAPK刺激，上调抑制性受体（PD-1、Tim-3）并削弱细胞毒性功能。遗传性破坏UA–KSR1–MAPK轴可恢复T细胞效应功能并增强肿瘤控制。使用临床黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他进行药理性UA清除，可重振CD8⁺T细胞活性，显著增强化学治疗和过继性T细胞治疗的疗效。这些发现确立了可溶性UA作为代谢性免疫检查点的地位，靶向UA代谢可能提供克服免疫耐受并提升癌症免疫治疗效果的策略。