速效共价蛋白药物，登上Science！

该研究针对共价蛋白药物开发中反应速度慢、靶点结合效率低的核心技术难题，提出了一种基于酵母展示的高通量筛选系统。研究背景在于现有共价蛋白药物主要依赖弱亲电头基，虽保证了稳定性，但需数小时才能实现共价交联，远超过微型蛋白在体内30分钟的循环半衰期。研究目的是通过定向进化技术，在不改变头基内在反应性的前提下，大幅提升共价交联速度，从而开发出速效共价蛋白药物。研究团队成功开发了针对PD-L1的拮抗性纳米抗体IB101（交联半衰期3.8分钟）、靶向IL-18受体的激动剂IB201（半衰期1.3分钟）以及针对SARS-CoV-2 RBD的微型蛋白CvLCB3（半衰期0.8分钟）。在多个动物模型中，这些候选药物展现出优于临床批准抗体和非共价对照的抗肿瘤或抗病毒活性，且安全性良好。结论表明，该高通量筛选平台为速效共价蛋白药物的开发提供了通用策略，解决了该领域长期存在的核心技术瓶颈，为治疗性蛋白质药物的设计开辟了新方向。