Science：核苷类似物统一式模块化合成方法

本文报道了一种核苷类似物的统一式模块化合成方法。背景方面，核苷类似物是重要的抗病毒和抗癌药物，但其化学合成仍面临挑战，传统方法步骤繁琐、修饰范围有限。研究目的旨在开发一种可规模化、模块化的合成平台，通过最后引入亲核碱基的策略，快速构建多样化的核苷类似物化合物库。方法上，作者首先利用脯氨酸介导的动态动力学拆分，规模化制备了超过200克的优选合成中间体，并将其转化为多种三氟硼酸盐合成子（包括亚胺或硫代修饰核苷类似物合成子）。随后通过光氧化还原C-C或C-N偶联反应，将这些合成子与亲核碱基偶联。结论是，该方法成功模块化构建了包含71个核苷类似物的化合物库，涵盖核苷、亚胺核苷、硫代核苷、ProTides等多种类型。通过生物活性筛选，发现了3个具有纳摩尔级抗HIV活性的苗头化合物。该平台克服了现有合成难题，拓展了可合成化合物范围，有望加速新型核苷类治疗药物的发现。