Adv Sci | 协同攻击两大要害：复旦大学鞠佃文等团队发现新型双靶点疗法成功打破糖尿病肾病进展的恶性循环

背景: 糖尿病肾病(DKD)是终末期肾病的主要诱因,现有常规疗法难以阻断病情进展。肾脏脂毒性与慢性炎症形成的恶性循环是推动DKD发展的关键,但多靶点干预研究仍不足。目的: 本研究假设同步抑制脂质代谢和炎症纤维化通路的关键调控因子ANGPTL3与IL-33可改善DKD,并构建双功能融合蛋白FD03-sST2(抗ANGPTL3纳米抗体与IL-33诱骗受体sST2融合)来验证这一策略。方法: 在高脂饮食喂养的db/db DKD小鼠模型中评估该融合蛋白的疗效,并通过转录组、代谢组及分子机制研究阐明其作用机制。结论: FD03-sST2可显著改善肾功能,降低血清及肾脏脂质水平。其通过抑制NF-κB/NLRP3通路减轻炎症,同时阻断IL-33/ST2/ILC2通路抑制纤维化。研究阐明了脂毒性促进IL-33释放、进而加剧炎症和纤维化的级联损伤机制。该双靶点疗法从脂代谢和炎症/纤维化两个关键节点打破DKD恶性循环,为替代单一治疗提供了全新一体化方案。