GUT | 中山大学张剑威等揭示MSS结直肠癌免疫逃逸的关键推手

微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）因免疫抑制性肿瘤微环境而对免疫检查点阻断（ICB）治疗响应有限。PTEN蛋白缺失在MSS CRC中发生率高达19-36%，但其在驱动免疫逃逸中的具体机制尚不明确。本研究由中山大学张剑威、邓艳红、Zhan Weixiang共同通讯在GUT期刊发表，首次揭示了PTEN缺失通过非经典功能损害MHC-I介导的肿瘤免疫。研究发现，PTEN通过其C2结构域与KEAP1结合并稳定KEAP1，从而抑制NRF2过度激活；PTEN缺失时，KEAP1被p62介导降解，导致NRF2积累，NRF2转录上调选择性自噬受体NBR1和核心自噬基因，驱动MHC-I的溶酶体选择性降解，使肿瘤细胞逃避CD8+ T细胞识别。此外，NRF2抑制剂ML385可恢复MHC-I表达，并增敏PTEN缺失肿瘤对抗PD-1治疗，为MSS CRC患者克服免疫抵抗提供了有前景的联合治疗策略。