Adv Sci | 免疫“警察”为何叛变？上海交通大学郑颂国团队揭示铁死亡是导致类风湿关节炎Treg细胞功能倒戈的元凶

类风湿关节炎（RA）是一种自身免疫性疾病，其滑膜组织中调节性T细胞（Tregs）数量增多但功能受损，形成免疫耐受失衡的矛盾现象。上海交通大学郑颂国团队在Advanced Science发表的研究揭示了这一现象背后的分子机制。研究发现，RA患者滑膜中存在铁过载现象，形成易发生铁死亡的微环境。滑液中的铁过载可诱导Treg发生铁死亡，导致脂质过氧化物积累、线粒体电子传递链（ETC）瓦解和氧化磷酸化受阻，引发代谢紊乱。机制层面，铁死亡应激或复合物III阻滞会促使TXK激酶表达上调，该激酶通过介导STAT3（Tyr705）与PLCγ1（Tyr783）磷酸化，激活促炎转录程序，导致Treg丧失免疫抑制特性并向促炎的Th17样细胞转化。体内外实验证实，铁螯合治疗或抑制TXK均能逆转这种病理性细胞重编程。该研究阐明了铁死亡-ETC-TXK/STAT3通路是滑膜Treg功能异常的核心机制，为RA治疗提供了通过调控铁稳态或阻断TXK信号通路来恢复Treg功能、重建免疫耐受的新策略。