Hepatology | 肝脏的“错误快递”！上海交通大学陆炎等团队发现导致肝纤维化的信号，竟是细胞误发的核蛋白

背景：肝纤维化是代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者死亡率的主要组织学决定因素，但脂肪变性进展为纤维化的驱动机制尚未完全阐明，且有效抗纤维化治疗方案有限。研究目的：本研究旨在探索肝细胞来源的外泌体在MASH相关肝纤维化中的作用机制，特别是鉴定其致病性蛋白载荷，并评估靶向该通路的治疗潜力。结论：研究发现，N-乙酰转移酶10（NAT10）在应激状态下肝细胞的外泌体中富集，ZDHHC23介导的棕榈酰化促进其核输出及外泌体装载。外泌体NAT10通过增强ac4C RNA乙酰化并稳定Ddr2 mRNA，驱动肝星状细胞（HSC）中的纤维化信号传导。肝细胞特异性敲除Nat10或给予缺失NAT10的外泌体可减轻肝纤维化，而肝细胞过表达Nat10则加剧纤维生成。在人肝脏样本中，NAT10表达升高及核外-核内比例增加与纤维化严重程度相关。靶向肝细胞的GalNAc-siNat10可显著改善小鼠MASH模型中的纤维化。综上所述，本研究将MASH中异常的核蛋白定位与继发性外泌体介导的纤维化信号传导相关联，并证明靶向该通路可在改善肝纤维化的同时产生代谢获益。