默克公司Science：口服降脂药Enlicitide高效商业化合成

口服多肽类药物在制药行业应用广泛，但其合成常面临步骤冗长、需保护基和色谱纯化等问题，导致成本高昂和废弃物多。美国默克公司针对大环肽降脂药Enlicitide，开发了一种创新的化学酶法商业化合成策略。研究背景在于现有合成方法步骤复杂（最长线性21步，总43步），难以满足规模化需求。研究目的是利用酶的高选择性，实现无需保护基的直接偶联和大环化，简化流程。结论是，团队通过筛选的工程化酶，构建了三个生物催化串联反应，从色氨酸衍生物出发，以39%总收率、>98%纯度完成公斤级合成，并避免了保护基使用和色谱柱纯化。与现有方法相比，步骤减少一半以上。该方法解决了Enlicitide的合成难题，为复杂多肽药物的可持续制造提供了新路径。