IF=53！天津医科大学郝继辉/余俊/高松团队锁定胰腺癌耐药新靶点，联合用药破局“癌王”免疫屏障

背景：胰腺导管腺癌（PDAC）恶性程度极高，其高度免疫抑制的肿瘤微环境是治疗的主要障碍，而肿瘤相关巨噬细胞是塑造该环境的核心角色。研究目的：本研究旨在探索索凡替尼联合化疗对胰腺癌免疫微环境的重塑机制，并寻找新的治疗靶点以克服免疫治疗耐药。结论：通过对接受索凡替尼联合化疗的胰腺癌患者标本进行单细胞RNA测序，研究团队发现了一群高表达GPR34的损伤相关巨噬细胞。机制上，GPR34⁺巨噬细胞在组织损伤环境中释放溶血磷脂酰丝氨酸，进一步刺激巨噬细胞分泌CXCL16并增强吞噬能力，导致肿瘤细胞MHC-I类分子被降解，使CD8⁺ T细胞无法识别肿瘤细胞而陷入耗竭状态，形成“LysoPS-CXCL16-吞噬-MHC-I降解”免疫抑制环路。临床前模型证实，在索凡替尼联合化疗基础上加入GPR34小分子抑制剂的三联方案能显著增强抗肿瘤免疫反应并抑制肿瘤生长。因此，GPR34被确认为胰腺癌治疗的新靶点，为优化联合免疫治疗策略提供了理论依据。