中国医工总院开发第四代EGFR抑制剂—D18

本文报道了中国医工总院研发的第四代EGFR抑制剂D18。研究背景是EGFR-TKI在治疗非小细胞肺癌时面临T790M和C797S突变导致的耐药问题，以及血脑屏障阻碍药物入脑治疗脑转移的临床困境。研究目的是开发能同时克服奥希替尼耐药和血脑屏障的新型抑制剂。通过基于结构的药物设计，以布加替尼为模板进行优化，最终获得候选化合物D18。实验结果表明，D18对EGFRL858R/T790M/C797S三重突变具有强效抑制活性（IC₅₀=1.32nM），且对野生型EGFR选择性超过100倍。其脑/血浆浓度比达0.51-0.54，显著优于对照药物。在异种移植瘤模型中，25mg/kg剂量组肿瘤抑制率达91.04%，且未发现明显毒性。结论表明D18能有效克服EGFR三重突变耐药，具备卓越的血脑屏障穿透能力，为肺癌脑转移患者提供了新的治疗希望。