上海交通大学发现调控CTLA-4胞内转运与降解的关键靶点—LRBA

背景：CTLA-4是T细胞活化的关键负调控因子，其胞内转运与降解平衡直接影响免疫应答强度。脂多糖反应性米色样锚定蛋白（LRBA）被已知可调控CTLA-4的降解，但其在抗肿瘤免疫中的具体功能尚不明确。传统抗CTLA-4抗体疗法存在引发严重免疫相关不良事件（irAEs）和破坏免疫稳态的局限。研究目的：本研究旨在探究LRBA在抗肿瘤免疫中的作用，并开发靶向LRBA的小分子抑制剂，以期实现高效且低毒的抗肿瘤免疫治疗。结论：上海交通大学的研究发现LRBA是抗肿瘤免疫的负调控因子。通过筛选获得了小分子抑制剂LC427，它能特异性破坏LRBA与CTLA-4的结合，诱导CTLA-4通过溶酶体途径降解，从而选择性增强效应T细胞的抗肿瘤功能，在多种小鼠肿瘤模型中显示出强效抑瘤活性，且与传统抗体相比不引发严重irAEs。该研究为癌症免疫治疗提供了靶向胞内调控通路的新策略。