Nat. Commun.|叶酸受体靶向嵌合体（FolTAC-dual）介导双膜受体降解的机制与应用解析

本研究针对癌症治疗中膜受体代偿性信号通路激活导致的单靶点疗法耐药问题，开发了叶酸受体α靶向双降解嵌合体（FolTAC-dual）平台。研究背景基于HER2阳性乳腺癌和免疫检查点抑制剂耐药模型中，现有双特异性抗体仅能抑制受体功能而无法彻底清除靶蛋白的局限性。研究目的旨在通过FRα的高内吞活性，设计能同时降解两种膜受体（如EGFR/HER2、PD-L1/VISTA）的降解平台。实验结果表明，优化的"String"结构FolTAC-dual在体外和体内均能有效降解靶蛋白，抑制下游信号通路，在耐药细胞系和小鼠模型中显著抑制肿瘤生长并重塑免疫微环境，且展现出低毒性和高特异性。结论证实FolTAC-dual为克服癌症耐药性提供了创新策略，但其临床应用仍需进一步优化以应对潜在代偿机制。