Angew. |通过变构配体和PROTAC诱导的降解靶向剪接体蛋白USP39

本文聚焦于泛素特异性蛋白酶39（USP39）的靶向降解研究。背景方面，USP39作为剪接体的关键组分，其功能失调与癌症、神经变性等多种疾病相关，但因其缺乏酶活性而难以被传统药物干预。研究目的在于发现并优化能够选择性结合并降解USP39的小分子工具。通过化学筛选，作者发现了基于噻唑支架的变构配体，并利用AlphaFold指导的结构-活性关系研究，设计出蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）分子USP39_PROTAC_V1。该分子在体外和细胞模型中均表现出高效、特异性的降解能力，最低有效浓度达1 nM，且脱靶效应极小。机制上，降解依赖于VHL募集和蛋白酶体途径。结论表明，USP39的降解成功重现了特定的剪接模式，验证了该策略在调节剪接相关疾病（如癌症和视网膜色素变性）中的治疗潜力。