Cell｜用于治疗2型糖尿病和肥胖症的GRK偏向肾上腺素能激动剂

本研究背景聚焦于传统β₂肾上腺素能受体激动剂在治疗2型糖尿病和肥胖时，因激活Gₛ/cAMP通路引发心脏副作用的问题。研究目的旨在开发一类新型GRK2偏向性β₂AR激动剂，以规避cAMP相关不良反应，同时促进葡萄糖摄取。通过虚拟筛选和化学优化，团队设计出化合物如15、21和26，这些化合物在激活GRK2和mTORC2信号通路方面表现出高选择性，有效促进GLUT4转位和葡萄糖摄取，而不显著激活Gₛ或β-arrestin-2。机制上，研究利用AlphaFold2建模和突变实验揭示了Ser203和Ser207残基在调控信号偏向性中的关键作用。在糖尿病模型小鼠中，GRK2偏向性激动剂显著改善葡萄糖耐受性且无心脏副作用，Ⅰ期临床试验显示化合物15口服安全，支持进入Ⅱ期研究。结论表明，该策略为代谢性疾病提供了高效且心脏安全的新疗法，并展示了与GLP-1类似物联用的潜力，但需进一步解析GRK2下游通路和评估长期安全性。