ACS Chem. Biol.|基于大环降解剂BTR2004的CUL3KLHL20介导BET家族BRD蛋白靶向降解的时空特征研究

本文聚焦靶向蛋白降解领域，背景为BET家族BRD蛋白在癌症治疗中的重要作用及扩大E3连接酶选择范围的必要性。研究目的是系统解析大环降解剂BTR2004介导的CUL3KLHL20驱动型TPD过程的时空特征，包括降解动力学、细胞内活性持续性和三元复合物定位。结论表明：BTR2004通过泛素-蛋白酶体系统实现BRD蛋白降解，降解速率呈浓度依赖性；该分子虽突破传统药物化学规则，但具备高效细胞透膜能力；三元复合物在细胞核内形成，核内少量KLHL20即可介导高效降解。这些发现为优化大环PROTAC设计提供了关键依据。