Nat.Chem.Biol |甲基精氨酸靶向嵌合体用于溶酶体降解细胞内蛋白

本文介绍了一种名为甲基精氨酸靶向嵌合体（MrTAC）的新型小分子，用于通过溶酶体途径降解细胞内蛋白质。文章提出了一种利用内源性溶酶体途径的模式，通过蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）的精氨酸甲基化来启动底物降解。MrTAC在细胞系中展示了其在不同时间尺度和剂量下的降解效果，并证明了靶蛋白的甲基化是后续通过微自噬进行溶酶体递送的必要条件。此外，MrTAC分子文库展示了其对已知靶标和新底物的降解能力，包括糖原合成酶激酶3β、MYC、含溴结构域蛋白4和组蛋白脱乙酰酶6。实验结果表明，MrTAC能够选择性降解靶蛋白，并导致生物功能丧失表型，如生存、转录和增殖的改变。总体而言，MrTAC展示了内源性溶酶体蛋白水解在开发新型小分子降解物中的潜力。