【2027年标书初稿】复制起点启动容量与FANCD2-RAD51叉保护双轴解释ATR抑制剂跨癌种分层失配的探索研究

本研究旨在探索跨癌种背景下，ATR抑制剂（ATRi）反应异质性的机制，并解决现有静态标志物无法准确预测药物反应的问题。研究背景基于复制应激是肿瘤治疗脆弱性的基础，但现有分层多依赖基因缺陷，难以解释同一缺陷背景下的不同反应。研究目的为验证“起点启动容量×FANCD2/RAD51叉保护”双轴假说，即高起点启动仅在叉保护不足时导致ATRi敏感性，从而解释单轴标志物的假阳性。结论方面，项目通过严格的上层统计单位（患者供者）、急性遗传扰动、方向性救援及混杂护栏等质控措施，建立可审计、可被否定的机制链。主要终点为层级完整模型中标准化连续交互β3，并预设明确Go/No-Go阈值与替代解释降级条件。本项目科学意义在于区分起点启动是上游压力输入还是仅在特定叉保护背景下成立，为后续靶点优选与分层验证提供方法学框架。