【2027年标书初稿】CCNE1高表达乳腺癌CDC7-DBF4-MCM起点过度启动介导ATR抑制剂脆弱性的机制研究

背景：ATR抑制剂的精准分层受限于静态标志物难以反映复制压力输入。研究目的：本项目聚焦CCNE1高表达乳腺癌，旨在验证“CCNE1—CDC7/DBF4—MCM磷酸化—复制起点过度启动—ATRi复制灾难”这一机制链的因果专属性。结论：通过严格排除S期退出、增殖减慢和药物暴露差异等混杂因素，采用以亲本细胞系为统计单位、等基因克隆嵌套的遗传扰动与救援设计，本项目设立可量化的主要终点（ΔV）和严格的Go/No-Go阈值，以检验CDC7/DBF4依赖性MCM激活是否为ATR抑制剂敏感性的必要上游。研究意义在于区分起点启动是上游压力输入还是伴随增殖标志，并为后续靶点优选和分层验证提供功能性因果证据。