【2027年标书初稿】AML干祖细胞MYC-E2F复制起始程序决定ATR抑制剂分层与分化逃逸的机制研究

背景：急性髓系白血病（AML）干祖细胞对ATR抑制剂的反应存在显著异质性，现有基于静态标志物的分层方法难以准确预测疗效，其根本原因在于未能捕捉动态的复制应激输入。研究目的：本研究旨在验证AML干祖细胞中，MYC/E2F驱动的复制起始程序（通过CDC45起点容量）是否在细胞状态稳定时，决定ATR抑制剂（ATRi）治疗后白血病起始细胞（LIC）频率的变化。结论：项目通过严格的机制链拆解（包括时间顺序、功能分离与方向性救援）和严谨的统计设计（以患者为上层统计单位、预设Go/No-Go阈值），旨在证明MYC/E2F高活性的AML干祖细胞高依赖ATR，而分化诱导可产生可逆耐受。该研究将为ATR抑制剂的精准分层提供功能性生物标志物，并为后续靶点优化和联合治疗策略提供理论基础。