【2027年标书初稿】KRAS-MYC结直肠癌CDK2-CDC45起点启动与核苷酸耗竭耦联ATR抑制剂敏感性的机制研究

背景：ATR抑制剂在KRAS/MYC高活性结直肠癌中的分层机制尚不明确，现有静态标志物难以反映动态复制应激输入。研究目的：探究KRAS/MYC高活性是否通过增强CDK2-CDC45依赖性复制起点启动，进而导致核苷酸（dNTP）耗竭，并最终提高结直肠癌对ATR抑制剂（ATRi）的敏感性。结论：本项目通过患者来源结直肠癌类器官为统计单位，结合急性遗传扰动、DNA fiber、单细胞复制灾难等实验，旨在验证“KRAS/MYC—CDK2/CDC45—高起点启动—dNTP耗竭—ATRi复制叉崩溃”这一机制链,并设定严格的Go/No-Go阈值和替代解释(如增殖速度、ROS压力等),以提供专属因果证据。研究采用差中差交互ΔΔRD作为主要终点,明确项目价值在于靶点优选和分层验证，而非直接宣称临床疗效。