【2027年标书初稿】HR功能完整卵巢癌R-loop转录复制冲突诱发补偿性起点启动与ATR抑制剂敏感性的机制研究

背景：ATR抑制剂的精准分层受限于静态标志物难以反映复制压力输入，现有研究多依赖基因缺陷或静态表达，无法解释同一缺陷背景中的不同药物反应。研究目的：本项目聚焦HR功能完整卵巢癌R-loop应激，旨在检验“R-loop—转录复制冲突—休眠起点补偿启动—CDC7/CDC45—ATRi复制灾难”这一完整机制链，明确R-loop是否通过补偿性休眠起点启动介导ATRi敏感性，并建立可审计、可救援、可被否定的因果闭环。结论：通过独立卵巢癌类器官供者模型，结合急性遗传扰动、功能缺陷体、方向性救援及严格混杂控制等策略，本项目设置明确的Go/No-Go阈值与可证伪终点。研究发现，持续R-loop先诱发转录复制冲突，随后通过CDC7/CDC45招募休眠起点维持复制；ATR被抑制时，该补偿转化为复制灾难。这一发现区分子起点启动是ATR依赖的上游压力输入而非伴随增殖标志，为后续靶点优选和分层验证提供了方法学价值和实际依据。