Cancer Res｜中山大学元云飞团队揭示肝癌仑伐替尼耐药新机制

该研究针对肝癌仑伐替尼耐药的临床难题，通过整合临床样本蛋白质组学、耐药细胞模型、CRISPR筛选及转录组学分析，发现热休克蛋白HSPA6在耐药细胞及疗效不佳患者中显著升高，且与不良预后相关。机制上，HSPA6依赖其内在无序区发生液-液相分离，形成动态蛋白凝聚体，募集去泛素化酶USP9X并稳定抗氧化蛋白TXNRD1，从而抑制脂质过氧化和铁死亡，促进肝癌细胞存活与耐药。研究还发现降糖药物卡格列净可干扰HSPA6介导的保护程序，增强仑伐替尼诱导的铁死亡，在患者来源类器官和异种移植模型中显示出协同抗肿瘤潜力。该成果揭示了“HSPA6相分离—USP9X募集—TXNRD1稳定化—铁死亡抑制”这一全新耐药机制，为克服肝癌靶向治疗耐药提供了潜在干预靶点和联合治疗策略。