Nat Commun | 北京大学生命科学学院郑晓峰研究组揭示协同靶向SMC3去乙酰化与XPO1重塑NPM1突变型急性髓系白血病表观遗传景观的机制

背景：急性髓系白血病（AML）中NPM1突变常见，其突变体NPM1c通过XPO1核输出异常定位，激活白血病相关基因，但常需其他表观遗传因子协同作用。研究目的：探究NPM1突变背景下ESCO2及SMC3乙酰化修饰的协同机制，并开发联合治疗策略。结论：北京大学生命科学学院郑晓峰研究团队在Nature Communications发表研究，发现ESCO2缺失通过降低SMC3乙酰化水平，削弱cohesin-NuRD复合体对自我更新基因的抑制作用，导致H3K27ac升高和染色质开放，促进白血病进展。HDAC8抑制剂PCI-34051可恢复SMC3乙酰化，增强cohesin结合，下调自我更新基因；联合XPO1抑制剂KPT-8602进一步协同降低H3K27ac和HOXA/B表达，抑制增殖并促进凋亡与分化。在细胞系和患者来源模型中，联合治疗延长小鼠生存、减轻白血病负荷。该研究揭示了NPM1突变型AML的表观遗传脆弱性，提出靶向HDAC8与XPO1的联合治疗策略。