最新Nature子刊：肝脏TMEM141通过ROS-HNF4α信号通路调控MASH及纤维化

该研究旨在探讨肝脏跨膜蛋白TMEM141在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）及纤维化中的功能与机制。背景方面，MASH是常见的严重肝脏疾病，现有疗法疗效有限。研究团队通过FXR激动剂筛选发现TMEM141为靶基因，并利用基因敲除/过表达小鼠模型、原代肝细胞及GalNAc-siRNA治疗等手段进行系统研究。研究发现，在MASLD/MASH患者和模型小鼠中，肝脏TMEM141蛋白水平因miR-149介导的翻译抑制而降低；然而，肝细胞特异性敲除TMEM141可减轻MASH和纤维化，过表达则加重疾病。机制上，TMEM141定位于线粒体内膜，与呼吸链复合物I互作促进ROS产生；其缺失可降低ROS水平，抑制ERK/JNK磷酸化，从而解除对HNF4α的抑制，增强脂解、脂肪酸氧化和胆汁酸合成，并抑制从头脂肪生成。结论指出，靶向抑制肝细胞TMEM141可通过ROS-HNF4α信号通路有效逆转已建立的MASH及纤维化，其疗效与已获批药物Resmetirom相当，为MASH治疗提供了新策略。